Nanopartículas con ARNm reprograman defensas contra el cáncer en ratones
Investigadores de la Universidad de Adelaida desarrollaron nanopartículas capaces de reprogramar células inmunitarias que favorecen el crecimiento tumoral. La estrategia redujo el avance del cáncer de mama en ratones, pero todavía necesita más estudios antes de probarse en pacientes.
Una nueva estrategia experimental busca ayudar al sistema inmunitario a reconocer y atacar los tumores mediante nanopartículas inteligentes cargadas con ARN mensajero.
El tratamiento fue desarrollado por investigadores de la Universidad de Adelaida, en Australia, y sus resultados fueron publicados en la revista científica Science Advances.
Los experimentos realizados en laboratorio y con ratones mostraron una reducción del crecimiento tumoral y una mayor actividad de las células inmunitarias encargadas de combatir el cáncer.
Los tumores pueden utilizar las defensas a su favor
Una de las principales dificultades de la inmunoterapia es que algunos tumores crean un entorno capaz de debilitar la respuesta defensiva del organismo.
Dentro de ese microambiente se encuentran los macrófagos asociados a tumores, células inmunitarias que normalmente protegen al cuerpo frente a diferentes amenazas.
Sin embargo, algunos macrófagos pueden adoptar un comportamiento inmunosupresor y dificultar la llegada de los linfocitos T, especializados en reconocer y destruir células anormales.
Nanopartículas con dos componentes
Los investigadores desarrollaron nanopartículas lipídicas capaces de transportar diferentes moléculas hasta el interior de los macrófagos que protegen al tumor.
Las partículas llevan resiquimod, un compuesto que estimula determinadas vías del sistema inmunitario, y ARNm con instrucciones para producir una proteína llamada CXCL9.
La CXCL9 funciona como una señal química que atrae hacia el tumor a los linfocitos T citotóxicos o CD8+, encargados de destruir directamente las células cancerosas.
Un sistema de puntería contra TREM2
Para dirigir el tratamiento hacia las células adecuadas, las nanopartículas fueron recubiertas con anticuerpos capaces de reconocer la proteína TREM2.
Esta proteína se encuentra en los macrófagos inmunosupresores asociados a los tumores y permite que la carga alcance preferentemente esas células.
Las pruebas de laboratorio mostraron que el mecanismo aumentó la entrega de ARNm a los macrófagos y redujo su llegada a las propias células tumorales.
El tratamiento produce un doble efecto
Una vez dentro de los macrófagos, el resiquimod reduce su comportamiento inmunosupresor y favorece una respuesta inflamatoria contra el cáncer.
Al mismo tiempo, el ARNm consigue que esas células produzcan CXCL9 y atraigan una mayor cantidad de linfocitos T hacia el tumor.
La estrategia no se limita a atacar directamente las células cancerosas, sino que intenta transformar el ambiente que les permite crecer y esconderse del sistema inmunitario.
Resultados obtenidos en el laboratorio
Las nanopartículas dirigidas a TREM2 consiguieron producir la mayor cantidad de CXCL9 entre los tratamientos analizados.
También redujeron 2,5 veces la expresión de ARG1, un marcador vinculado con la actividad inmunosupresora de los macrófagos.
La expresión de NOS2, asociada con un perfil inmunitario más inflamatorio, aumentó 89,5 veces durante las pruebas realizadas fuera de organismos vivos.
El crecimiento tumoral disminuyó en ratones
Los científicos administraron el tratamiento a ratones portadores de tumores de mama del modelo experimental 4T1.
Después de tres dosis observaron una disminución del crecimiento tumoral y un aumento considerable de la concentración de CXCL9 dentro de los tumores.
Los animales que recibieron las nanopartículas dirigidas a TREM2 presentaron una cantidad de CXCL9 aproximadamente cuatro veces superior a la registrada en el grupo de control.
Menos macrófagos inmunosupresores
El tratamiento redujo un 63,2 % la proporción de macrófagos con características inmunosupresoras presentes dentro de los tumores.
Además, aumentó la cantidad y la actividad de los linfocitos T citotóxicos capaces de atacar directamente las células cancerosas.
Estos resultados indican que las nanopartículas lograron modificar el microambiente tumoral y facilitar una respuesta inmunitaria más intensa.
Combinación con otras inmunoterapias
El equipo también combinó las nanopartículas con tratamientos que bloquean los puntos de control inmunitario PD-L1 y CTLA-4.
La combinación no consiguió reducir considerablemente más el tamaño de los tumores dentro de este modelo experimental.
No obstante, aumentó la presencia de linfocitos T colaboradores y citotóxicos, además de células T de memoria central relacionadas con respuestas inmunitarias más prolongadas.
Los posibles efectos adversos
Los investigadores analizaron órganos como el hígado, los pulmones, el bazo y los riñones para detectar posibles daños provocados por el tratamiento.
Las nanopartículas mostraron una tolerancia general favorable y no generaron cambios morfológicos importantes, aunque aparecieron algunas alteraciones relacionadas con la activación inmunitaria.
Antes de avanzar hacia ensayos clínicos será necesario estudiar con mayor profundidad la inflamación sistémica, la toxicidad a largo plazo y los posibles efectos sobre tejidos sanos.
Una investigación todavía experimental
Los resultados constituyen una prueba de concepto y no significan que el tratamiento se encuentre disponible para personas con cáncer.
La investigación fue realizada principalmente en células cultivadas y ratones, por lo que todavía deberá superar nuevas etapas de evaluación antes de llegar a estudios con seres humanos.
A pesar de estas limitaciones, el trabajo ofrece una base prometedora para desarrollar inmunoterapias capaces de reprogramar desde adentro el entorno que protege a los tumores.
Fuente: WIRED
